في سنة 1510 ارسل فرديناند داراجونا ملك اسبانيا اسطولا بقيادة الكونت بيترو دي نافارا الذي رسا في ميناء طرابلس ليلا , فلم يفطن به أحد و استولى عليها في الحال بدون قتال . بيد أن سكانها نجحوا في الهرب تحت جنح الظلام و التجأوا الى تاجوراء.(من رواية ابن غلبون ).
استولى الاسبان على طرابلس يوم الخميس 25 يوليه سنة 1510, وهو يوم عيد القديس يعقوب , وقد استشهد ستة الاف طرابلسي القيت جثثهم في مواجل الجامع او في البحر بينما احرق بعضها و أسر أكثر من عشرة الاف شخص وهناك رواية اخر تقول بأن اهالي طرابلس سلموا المدينة دون قتال للجيش الاسباني , و بالرغم من أن الاسبان قد أقاموا تحصينات حول طرابلس فانه لم يُذكر أنهم قد ستولوا على تاجوراء . بيد أنهم قد قاموا ببعض الغزوات في ضواحي طرابلس و عادوا في سنة 1511 بغنائم كبيرة سلبوها من القبائل المجاورة .
في سنة 1530 تخلى شارل الخامس عن جزيرتي مالطا و قوزو و عن مدينة طرابلس لصالح المرشد الاكبر قائد المنظمة التي عرفت فيما بعد باسم فرسان مالطا وعين من طرفه غاسبار دي سانجيس ردوس حاكما لطرابلس والذي دخل في البداية في حرب ضد بلدتي جنزور و تاجوراء اللتين كان يحكمهما شيوخ مستقلون , فأما شيوخ جنزور فقد ملٌّوا هذه الحرب التي لم تفض الى نتيجة و حفاظاً منهم على مصالح تجارتهم فاتهم مالبثوا ان سوّوا أمورهم مع منظمة الفرسان في حين استمرت الحرب ضد تاجوراء بل و اشتدت عندما قطن البلدة في سنة 1534 القرصان الشهير خير الدين كرمان الملقب بــــمطارد الشيطان وقد ارغم هذا القائد سكان جنزور على فسخ الحلف الذي عقدوه مع الفرسان النصارى.
في سنة 1551 امر شارل الخامس القوات التابعة لها في صقلية بمهاجمة مدينة المهدية التي كانت المركز الرئيسي للقرصان درغوت وهو علج من اصل يوناني وقد برق نجمه تلك الفترة و اصبح يقلق الاسبان , كان شارل الخامس يرغب في منح المدينة الى الى منظمة فرسان مالطا ولكنهم رفضوا ذلك فقامت قوات شارل بهدم تحصيناتها بالديناميت, عندها توجه درغوت الى السلطان سليمان القانوني ورفع اليه تظلماته و أقنعه بأن استيلاء النصارى على المهدية يعد خرقا للهدنة التي كانت قائمة في ذلك الحين بين الباب العالي العثماني وبين شارل الخامس , وان الاول لن يجد ذريعة أفضل من هذه للاستيلاء على طرابلس التي كان قد وعده بتوليته عليها .
وقد رد شارل على تهديد سليمان بأن الهدنة بينهما لم تكن تشمل القراصنة و بأن شؤون افريقيا لا تخصه على أية حال وقد اغضب هذا الرد سليمان .
امر السلطان سليمان القانوني درغوت بأن يتجه من الجزائر الى طرابلس للانضمام الى الاسطول التركي الدي كان مكونا من عشرين سفينة تحت قيادة سنان باشا وهكذا فان الهجوم على طرابلس كان خطة مبيتة سلفا , وقد ترك المرشد الأكبر يوحنا الأوميدي طرابلس بدون دفاعات واكتفي بأن ترجّى سفير فرنسا لدى الاستانة جبرائيل دارامون أن يحاول اقناع الأتراك بصرف النظر عما عقدوا العزم عليه ضد طرابلس وبحسب المؤرخ فيرتو فإن المرشد كان يخشى ألا تتمكن حامية المدينة القليلة العدد من الصمود طويلا.
كانت حامية طرابلس لاتزيد عن ثلاثين فارسا من فرسان ماطا و ستمائة و ثلاثين جنديا من مرتزقة الكلابريزي و الصقليين الذين كانوا قد وصلوا من ايطاليا منذ وقت قصير .